La respuesta de la vejiga frente a  una infección

En la vejiga, los mecanismos de defensa frente a infecciones son muy complejos e implican al sistema inmunitario y otros sistemas. Aunque no se conocen todos estos mecanismos con exactitud, se sabe que, frente a una infección bacteriana en el sistema urinario, se pueden llegar a activar hasta 1000 genes diferentes que participan en su defensa. Haremos aquí un resumen de lo que es, a grandes rasgos, la respuesta defensiva de la vejiga. 

     La primera línea de resistencia de la vejiga a infección activa se debe tanto al diseño anatómico de ésta como a sustancias antimicrobianas secretadas por el urotelio (las células de la pared vesical). Las células uroteliales están cubiertas por una capa de moco y presentan unas proteínas de defensa en su membrana llamadas “uroplakinas”. Estos dos mecanismos sirven para evitar la adherencia de algunas bacterias a su superficie, aunque otras, como las cepas uropatógenas de Escherichia coli, son capaces de utilizar precisamente estas moléculas para penetrar en las células vesicales. De hecho, E. coli, además de tener la capacidad de multiplicarse rápidamente en la orina, posee muchos mecanismos para eludir las defensas naturales de la vejiga, de las que ahora hablaremos.

     Como ya he mencionado, la primera línea de defensa frente a una infección vesical es el urotelio con su capa de moco. Los numerosos receptores bacterianos que se encuentran en su superficie, llamados receptores de reconocimiento de patrones (PRR), les permiten reconocer diferentes tipos de bacterias y producir inmediatamente algunas citoquinas proinflamatorias, como la interleukina 6, la interleukina 8 o la interleukina 1β. Estas citoquinas alertan y atraen a las células inmunitarias hacia el urotelio. Por otro lado, las propias células epiteliales son capaces de producir directamente algunas sustancias antimicrobianas, llamadas “péptidos antimicrobianos”, como la catelicidina LL-37, que se empieza a secretar tan sólo cinco minutos después del inicio de la infección, la β-defensina, la ribonucleasa 7, la lipocalina 2, la lactoferrina o la pentraxina. Otra manera que tiene la vejiga para combatir la infección es favorecer la muerte de las células uroteliales y su desprendimiento en la orina. Esto permite eliminar un gran número de bacterias intracelulares y adheridas a la superficie. Entonces, las células del urotelio basal, donde se encuentran las células madre, comienzan a multiplicarse rápidamente para poder reemplazar a las células desprendidas. De esta manera se evita que las células subyacentes queden mucho tiempo expuestas a la agresión de la orina y de las bacterias aún presentes. Además, la inflamación activará el reflejo de la micción, que favorecerá el vaciado frecuente de la vejiga y con ello la eliminación de gérmenes y células infectadas. 

     Tras la acción de la primera línea de defensa urotelial, el sistema inmunitario innato se pone en marcha para defender a la vejiga. Las primeras células inmunitarias que actúan en la respuesta inflamatoria son los neutrófilos, que salen de los vasos sanguíneos y atraviesan múltiples capas celulares y de tejido hasta llegar a la luz vesical para combatir la infección. Allí, con la ayuda del péptido antimicrobiano pentraxina, como el de las células uroteliales, atraerán a las bacterias y se las “comerán” por un proceso llamado fagocitosis, destruyéndolas una vez estén dentro. El problema es que los neutrófilos, cuando se trasladan hasta la luz vesical, van segregando una serie de sustancias tóxicas, entre otras una sustancia llamada “especies reactivas de oxígeno” o ROS por sus signas en inglés, que es un producto muy dañino, y provocando mucho daño tisular a su paso. 

     Otro tipo de célula inmunitaria muy importante en la defensa de la vejiga son los mastocitos. Estas células residen en la vejiga, sobre todo en la lámina propia, pero también en el músculo detrusor. Pueden multiplicarse y trasladarse allí donde haya una infección. Acuden rápidamente, en general en la primera hora tras la infección. Tienen unos gránulos en su interior que están cargados de moléculas proinflamatorias, sobre todo la histamina, y que pueden descargar una vez se activan. Los mastocitos regulan la actividad de los neutrófilos. Además de su papel en el inicio de la inflamación durante la infección, también parecen ser importantes en el establecimiento de la homeostasis y la aceleración de la recuperación tisular tras la remisión de la infección, por medio de la secreción de citoquinas antiinflamatorias como la interleukina 10. En algunos casos, si los mastocitos ponen en marcha este mecanismo de resolución de la inflamación de manera demasiado temprana, se puede dar una resolución prematura e incompleta de la respuesta inflamatoria sin la erradicación completa de las bacterias, quedando bacterias residuales. 

     Un tercer tipo de célula importante en la inmunidad vesical son los macrófagos. Estas células residen en la lámina propia de la vejiga. Cuando la respuesta inflamatoria se pone en marcha, reclutan a otros macrófagos extravesicales. Entre los dos tipos de macrófagos, vesicales y extravesicales, se establece una colaboración mediante la secreción de diferentes citoquinas, que finalmente da como resultado la activación de los neutrófilos y el paso de éstos hacia la luz vesical. Además, se encargan de limpiar los desechos celulares que quedan tras la “batalla”, favoreciendo así la recuperación tisular tras la inflamación. De la misma manera que los mastocitos, los macrófagos son capaces de poner fin a la respuesta inflamatoria. Pero si lo hacen antes de lo que debieran, se puede favorecer la persistencia de algunas bacterias en la vejiga. 

     Por último, otras células que participan en la respuesta inflamatoria innata de la vejiga son las células natural killer, que son también indispensables para poner en marcha la respuesta inflamatoria, principalmente reclutando neutrófilos, aunque no se conoce con exactitud cuál es su papel.

     En cuanto a la respuesta inmunitaria adaptativa, se sabe muy poco de su papel en las infecciones de orina. La respuesta adaptativa es aquélla que se produce cuando las células inmunitarias del sistema innato presentan antígenos a los linfocitos para que éstos últimos se activen y respondan de una manera más específica a la infección. Los antígenos son ciertas proteínas de las bacterias invasoras que las células presentadoras de antígenos (células dendríticas y macrófagos principalmente) recogen del “campo de batalla” y llevan hasta los ganglios linfáticos pélvicos para enseñárselos a los linfocitos, que se encuentran allí. Entonces, los linfocitos se activan, se desplazan a la vejiga y se especializan en combatir específicamente ese germen en concreto. Esta respuesta, aunque más lenta que la respuesta innata que es inmediata, es mucho más precisa y, además, permite crear “memoria inmunológica”. Así, gracias a esta memoria, la próxima vez que el microorganismo en cuestión ataque la vejiga, la respuesta adaptativa se activará mucho más pronto y permitirá eliminar la infección de manera mucho más rápida y eficiente. Esto es la teoría, pero en el caso de la vejiga se cree que los linfocitos no juegan un papel tan fundamental en la respuesta de defensa frente a las infecciones, sino más bien en la respuesta inmunomoduladora y de reparación tisular, en especial los linfocitos T. De hecho, se piensa que la actuación de estos linfocitos T podría favorecer las infecciones de orina de repetición, pues estas células darían prioridad a la reparación del urotelio frente a la eliminación completa de las bacterias, para evitar que las células uroteliales profundas estén demasiado tiempo en contacto con las sustancias tóxicas de la orina tras la descamación de las células superficiales. Estos mecanismos favorecerían pues la persistencia de algunas bacterias intracelulares llamadas “quiescent intracelular reservoirs” (QIR), que se quedarían “dormidas” dentro de las células uroteliales y podrían reactivarse un tiempo después, provocando una nueva infección de orina.

     En resumen, la respuesta vesical frente a una infección es muy compleja y se desarrolla a varios niveles: 

1. • La mucosa vesical con las células uroteliales principalmente y sus péptidos antimicrobianos, así como la descamación y la activación de reflejo de la micción para eliminar los microorganismos; 
2. • La respuesta inmunitaria innata con la activación de los neutrófilos, macrófagos, mastocitos y células natural killer, donde los neutrófilos son las células que se encargan principalmente de destruir a las bacterias, y los macrófagos, mastocitos y células natural killer se ocupan, sobre todo, de activar a los primeros, de regular su acción y de poner fin a la respuesta inflamatoria y reparar el daño tisular tras la infección; 
3. • La respuesta inmunitaria adaptativa, con la activación de los linfocitos T principalmente tras la presentación de antígenos por parte de las células dendríticas y los macrófagos, con un papel poco claro donde parece predominar la actividad antiinflamatoria y reparadora de las células T.

     Teniendo en cuenta la existencia de todos estos mecanismos de defensa, cabría preguntarse cómo es posible que las bacterias uropatógenas sean tan a menudo capaces de vencerlos y de producir tan fácilmente las infecciones de orina, y en especial las infecciones de orina de repetición. Además de la influencia negativa de muchas de las causas externas, como el surgimiento de bacterias cada vez más resistentes o virulentas, los tóxicos, los déficits nutricionales por una mala alimentación, el estrés, etc. hay que saber que la susceptibilidad individual también es un factor de riesgo para padecer estas infecciones. Existen muchos polimorfismos genéticos, que, aunque no resulten en déficits inmunitarios severos, sí que pueden alterar ciertas etapas del desencadenamiento de la respuesta inmunitaria. Algunos de los más conocidos son los que se producen en los PRR (receptores de reconocimiento de patrones), de los que ya hemos hablado, y en especial en uno de ellos llamado TLR4. Estas mutaciones dan una desventaja a las personas que las padecen, pues una menor activación de estos receptores desencadena una respuesta inmunitaria mucho más discreta. Además, desde hace tiempo se ha evidenciado una relación entre los diferentes grupos sanguíneos (ABO y también los grupos de Lewis, menos conocidos) y el riesgo aumentado de padecer infecciones urinarias de repetición. Las personas que no tienen un grupo O serían más susceptibles. Otro factor de susceptibilidad sería la edad, pues se sabe bien que con el tiempo se da un fenómeno llamado inmunosenescencia, que disminuye la eficacia de la respuesta inmunitaria ante las agresiones. Entre otras cosas, la actividad bactericida y la capacidad de migración de los neutrófilos, tan importante para combatir las infecciones bacterianas en la vejiga, se ve disminuida. La actividad de las hormonas sexuales también está relacionada con la respuesta a las infecciones. Los estrógenos tienen un efecto protector en la mucosa vaginal, favoreciendo el desarrollo de una microbiota sana, compuesta principalmente de lactobacilos. Pero, además de esto, sabemos que en la vejiga los estrógenos actúan directamente a nivel local, por medio de unos receptores estrogénicos que presentan las células uroteliales. Estas hormonas son capaces de regular la descamación del urotelio cuando hay una infección y también la magnitud de la respuesta inflamatoria. En pacientes post-menopáusicas se sabe que la descamación urotelial es menor y la respuesta inflamatoria más exagerada. También presentan una carga bacteriana mayor durante las infecciones y más dificultad para eliminar las bacterias. En cuanto a la testosterona, algunos estudios sugieren que podría tener un efecto deletéreo sobre la respuesta inmunitaria innata. Así, aunque las infecciones urinarias sean mucho más frecuentes en las mujeres por factores anatómicos principalmente, la mayor exposición masculina a la testosterona puede tener un papel en la gravedad de las infecciones en los hombres, y en especial en las pielonefritis (infecciones del riñón). 

     Como ves, la complejidad aumenta conforme vamos analizando más factores relacionados con las infecciones de orina. En concreto, la respuesta inmunitaria vesical y la interacción con las bacterias uropatógenas, así como sus mecanismos de virulencia y la susceptibilidad individual siguen siendo un enigma hoy en día para los científicos. Además de los mecanismos genéticos implicados, sobre los que poco se puede actuar, se están desarrollando nuevos fármacos basados en los péptidos antimicrobianos secretados por las células uroteliales, de los que luego hablaremos. Estos fármacos servirían para modular la respuesta anti-infecciosa y podrían ser una alternativa a los tratamientos antibióticos, en especial en los casos de bacterias multirresistentes.

Bibliografía: