La réponse de la vessie à l'infection

Dans la vessie, les mécanismes de défense contre les infections sont très complexes et font intervenir le système immunitaire et d'autres systèmes. Bien que tous ces mécanismes ne soient pas exactement connus, on sait que jusqu'à 1000 gènes différents impliqués dans la défense de la vessie peuvent être activés dans le système urinaire lorsqu'il est confronté à une infection bactérienne. Voici un résumé des grandes lignes de la réponse défensive de la vessie. 

     La première ligne de résistance de la vessie à une infection active est due à la fois à la conception anatomique de la vessie et aux substances antimicrobiennes sécrétées par l'urothélium (les cellules de la paroi de la vessie). Les cellules urothéliales sont recouvertes d'une couche de mucus et leur membrane contient des protéines de défense appelées "uroplakines". Ces deux mécanismes permettent d'empêcher l'adhésion de certaines bactéries à leur surface, mais d'autres, comme les souches uropathogènes de Escherichia colisont capables d'utiliser précisément ces molécules pour pénétrer les cellules de la vessie. En effet, E. coli,outre sa capacité à se multiplier rapidement dans l'urine, dispose de nombreux mécanismes pour échapper aux défenses naturelles de la vessie, que nous allons maintenant évoquer.

     Comme je l'ai déjà mentionné, la première ligne de défense contre l'infection de la vessie est l'urothélium avec sa couche de mucus. Les nombreux récepteurs bactériens à sa surface, appelés récepteurs de reconnaissance des formes (PRR), leur permettent de reconnaître différents types de bactéries et de produire immédiatement des cytokines pro-inflammatoires, telles que l'interleukine 6, l'interleukine 8 ou l'interleukine 1β. Ces cytokines alertent et attirent les cellules immunitaires vers l'urothélium. D'autre part, les cellules épithéliales elles-mêmes sont capables de produire directement certaines substances antimicrobiennes, appelées "peptides antimicrobiens", comme la cathélicidine LL-37, qui commence à être sécrétée cinq minutes seulement après le début de l'infection, la β-défensine, la ribonucléase 7, la lipocaline 2, la lactoferrine ou la pentraxine. Une autre façon pour la vessie de lutter contre l'infection est de favoriser la mort des cellules urothéliales et leur élimination dans l'urine. Cela permet d'éliminer un grand nombre de bactéries intracellulaires et celles qui sont fixées à la surface. Les cellules de l'urothélium basal, où se trouvent les cellules souches, commencent alors à se multiplier rapidement pour remplacer les cellules éliminées. Cela permet d'éviter que les cellules sous-jacentes soient exposées pendant longtemps à l'agression de l'urine et des bactéries encore présentes. De plus, l'inflammation active le réflexe de miction, ce qui favorise la vidange fréquente de la vessie et donc l'élimination des germes et des cellules infectées. 

     Après l'action de la première ligne de défense urothéliale, le système immunitaire inné prend la relève pour défendre la vessie. Les premières cellules immunitaires à agir dans la réponse inflammatoire sont les neutrophiles, qui émergent des vaisseaux sanguins et traversent de multiples couches cellulaires et tissulaires pour atteindre la lumière de la vessie et combattre l'infection. Là, avec l'aide du peptide antimicrobien pentraxine, comme celui des cellules urothéliales, ils attirent les bactéries et les "mangent" par un processus appelé phagocytose, les détruisant une fois qu'elles sont à l'intérieur d’elles. Le problème est que les neutrophiles, en se déplaçant dans la lumière de la vessie, sécrètent un certain nombre de substances toxiques, dont une substance appelée "espèces réactives de l'oxygène" ou ROS, qui est un produit très nocif, causant de nombreux dommages aux tissus en cours de route. 

     Les mastocytes constituent un autre type de cellule immunitaire très important pour la défense de la vessie. Ces cellules résident dans la vessie, principalement dans la lamina propria, mais aussi dans le muscle détrusor. Elles peuvent se multiplier et se déplacer partout où il y a une infection. Elles apparaissent rapidement, généralement dans l'heure qui suit l'infection. Ils contiennent des granules chargés de molécules pro-inflammatoires, en particulier d'histamine, qu'ils peuvent libérer une fois activés. Les mastocytes régulent l'activité des neutrophiles. Outre leur rôle dans le déclenchement de l'inflammation au cours de l'infection, ils semblent également jouer un rôle important dans l'établissement de l'homéostasie et l'accélération de la récupération des tissus après la rémission de l'infection, en sécrétant des cytokines anti-inflammatoires telles que l'interleukine-10. Dans certains cas, si les mastocytes déclenchent trop tôt ce mécanisme de résolution de l'inflammation, une résolution prématurée et incomplète de la réponse inflammatoire peut se produire sans éradication complète des bactéries, laissant des bactéries résiduelles. 

     Les macrophages constituent un troisième type de cellule important dans l'immunité de la vessie. Ces cellules résident dans la lamina propria de la vessie. Lorsque la réponse inflammatoire est déclenchée, elles recrutent d'autres macrophages extravésicaux. Entre les deux types de macrophages, vésicaux et extravésicaux, une collaboration s'établit par la sécrétion de différentes cytokines, qui aboutit finalement à l'activation des neutrophiles et à leur passage dans la lumière vésicale. En outre, ils sont responsables de l'élimination des débris cellulaires qui subsistent après la "bataille", favorisant ainsi la récupération des tissus après l'inflammation. Comme les mastocytes, les macrophages sont capables d'arrêter la réponse inflammatoire. Mais s'ils le font plus tôt qu'ils ne le devraient, cela peut encourager certaines bactéries à persister dans la vessie. 

     Enfin, d'autres cellules impliquées dans la réponse inflammatoire innée dans la vessie sont les cellules Natural killer (Nk) , qui sont également indispensables pour déclencher la réponse inflammatoire, principalement en recrutant des neutrophiles, bien que leur rôle exact ne soit pas connu.

     Quant à la réponse immunitaire adaptative, on sait très peu de choses sur son rôle dans les infections urinaires. La réponse adaptative se produit lorsque les cellules immunitaires du système inné présentent des antigènes aux lymphocytes afin que ces derniers s'activent et réagissent de manière plus spécifique à l'infection. Les antigènes sont certaines protéines des bactéries envahissantes que les cellules présentatrices d'antigènes (principalement les cellules dendritiques et les macrophages) récupèrent sur le "champ de bataille" et transportent jusqu'aux ganglions lymphatiques pelviens pour les montrer aux lymphocytes qui s'y trouvent. Les lymphocytes sont alors activés, se déplacent vers la vessie et se spécialisent dans la lutte contre ce germe particulier. Cette réponse, bien que plus lente que la réponse innée qui est immédiate, est beaucoup plus précise et permet également la création d'une "mémoire immunologique". Ainsi, grâce à cette mémoire, la prochaine fois que le micro-organisme en question attaquera la vessie, la réponse adaptative sera activée beaucoup plus tôt et permettra d'éliminer l'infection beaucoup plus rapidement et efficacement. Telle est la théorie, mais dans le cas de la vessie, on pense que les lymphocytes ne jouent pas un rôle aussi fondamental dans la réponse de défense contre l'infection, mais plutôt dans la réponse immunomodulatrice et de réparation des tissus, en particulier les lymphocytes T. En effet, on pense que l'action de ces lymphocytes T pourrait favoriser les infections urinaires à répétition, car ces cellules privilégieraient la réparation de l'urothélium à l'élimination complète des bactéries, afin d'éviter que les cellules urothéliales profondes ne soient trop longtemps en contact avec les substances toxiques de l'urine après l'élimination des cellules superficielles. Ces mécanismes favoriseraient donc la persistance de certaines bactéries intracellulaires appelées "réservoirs intracellulaires quiescents" (QIR), qui resteraient "dormantes" à l'intérieur des cellules urothéliales et pourraient se réactiver quelque temps plus tard, provoquant une nouvelle infection urinaire.

     En résumé, la réponse de la vessie à l'infection est très complexe et intervient à plusieurs niveaux : 

1. - La muqueuse de la vessie avec principalement des cellules urothéliales et leurs peptides antimicrobiens, ainsi que la desquamation et l'activation du réflexe de miction pour éliminer les micro-organismes ; 
2. - La réponse immunitaire innée avec l'activation des neutrophiles, des macrophages, des mastocytes et des cellules Natural killer, où les neutrophiles sont les cellules principalement responsables de la destruction des bactéries, et les macrophages, les mastocytes et les cellules Nk sont principalement responsables de l'activation des premières, de la régulation de leur action et de la fin de la réponse inflammatoire et de la réparation des lésions tissulaires après l'infection ; 
3. - La réponse immunitaire adaptative, avec l'activation des lymphocytes T principalement après la présentation de l'antigène par les cellules dendritiques et les macrophages, avec un rôle peu clair où l'activité anti-inflammatoire et réparatrice des lymphocytes T semble prédominer.

     Compte tenu de l'existence de tous ces mécanismes de défense, on peut se demander comment il est possible que les bactéries uropathogènes soient si souvent capables de les surmonter et de produire si facilement des infections urinaires, en particulier des infections urinaires récurrentes. Outre l'influence négative de nombreuses causes externes, telles que l'émergence de bactéries de plus en plus résistantes ou virulentes, les toxines, les déficits nutritionnels dus à une mauvaise alimentation, le stress, etc. Il existe de nombreux polymorphismes génétiques qui, s'ils n'entraînent pas de déficiences immunitaires graves, peuvent modifier certaines étapes du déclenchement de la réponse immunitaire. Parmi les plus connus, on trouve ceux qui se produisent au niveau des PRR (récepteurs de reconnaissance des formes), dont nous avons déjà parlé, et en particulier de l'un d'entre eux appelé TLR4. Ces mutations désavantagent les personnes qui en sont atteintes, car une moindre activation de ces récepteurs déclenche une réponse immunitaire beaucoup plus discrète. Par ailleurs, un lien entre les différents groupes sanguins (ABO et aussi les groupes moins connus de Lewis) et le risque accru d'infections urinaires répétées a été mis en évidence depuis un certain temps. Les personnes qui n'ont pas de groupe O seraient plus sensibles. Un autre facteur de susceptibilité serait l'âge, car il est bien connu qu'avec le temps se produit un phénomène appelé immunosénescence, qui diminue l'efficacité de la réponse immunitaire aux agressions. Entre autres, l'activité bactéricide et la capacité de migration des neutrophiles, si importantes pour combattre les infections bactériennes dans la vessie, sont réduites. L'activité des hormones sexuelles est également liée à la réponse aux infections. Les œstrogènes ont un effet protecteur sur la muqueuse vaginale, favorisant le développement d'un microbiote sain, principalement composé de lactobacilles. Mais nous savons aussi que dans la vessie, les œstrogènes agissent directement au niveau local, par l'intermédiaire des récepteurs d'œstrogènes sur les cellules urothéliales. Ces hormones sont capables de réguler la desquamation de l'urothélium en présence d'une infection ainsi que l'ampleur de la réponse inflammatoire. Chez les patientes ménopausées, on sait que la desquamation de l'urothélium est moindre et que la réponse inflammatoire est plus exagérée. Elles ont également une charge bactérienne plus élevée lors des infections et plus de difficultés à éliminer les bactéries. Quant à la testostérone, certaines études suggèrent qu'elle pourrait avoir un effet délétère sur la réponse immunitaire innée. Ainsi, bien que les infections urinaires soient beaucoup plus fréquentes chez les femmes, principalement en raison de facteurs anatomiques, une plus grande exposition masculine à la testostérone pourrait jouer un rôle dans la sévérité des infections chez l'homme, notamment les pyélonéphrites (infections rénales). 

     Comme vous pouvez le constater, la complexité augmente au fur et à mesure que nous analysons les facteurs liés aux infections urinaires. En particulier, la réponse immunitaire de la vessie et l'interaction avec les bactéries uropathogènes, ainsi que leurs mécanismes de virulence et la sensibilité individuelle restent une énigme pour les scientifiques aujourd'hui. Outre les mécanismes génétiques impliqués, sur lesquels on ne peut guère agir, de nouveaux médicaments sont en cours de développement sur la base des peptides antimicrobiens sécrétés par les cellules urothéliales, dont il sera question plus loin. Ces médicaments pourraient servir à moduler la réponse anti-infectieuse et constituer une alternative à l'antibiothérapie, notamment en cas de bactéries multirésistantes.

Bibliographie :